灭癌神药走下神坛国产疗法弯道超车

　　CART疗法有治愈癌症的潜力，本土企业有望实现弯道超车。
　　癌症能被治愈吗？这是癌症领域的终极天问，也是无数癌症患者和专业医生想要征服的生命珠峰。
　　癌症被称为众病之王，国家癌症中心最新一期统计数据显示，到2015年中国恶性肿瘤患者数量约392。9万人，恶性肿瘤死亡占中国居民全部死因的23。91，每年在中国恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿元。
　　癌症历史悠久，早在公元前400年希腊历史学家希罗多德撰写的《Histories》中便有所记载，经历千年仍未被战胜。但当下，可能治愈癌症的神药CART逐渐现身中国，虽售价高达数百万元，但疗效显著，正在中国抗癌药领域默默掀起一场变革浪潮。
　　有望治愈癌症的神药
　　2020年5月10日，美国女孩艾米莉（EmilyWhitehead）和过去8年一样，在网上发布了一组对比照。时过境迁，照片中的年数不断增加，不变的则是核心关键词无癌生存（cancerfree）和艾米莉灿烂的笑容。
　　2012年4月，艾米莉身患名为急性淋巴细胞白血病（ALL）的恶性肿瘤，连续两次复发命悬一线，她的父母找到费城儿童医院，让她入组了诺华CD19靶点CART细胞免疫疗法Kymriah的I期临床试验。Kymriah对艾米莉所患的癌症疗效显著，由此，艾米莉成为第一个被CART细胞免疫疗法治愈的癌症患儿。
　　时隔8年，艾米莉依然快乐地生活着，而CART则已经从实验室走入商业化，从海外传说转为落地中国。
　　CART疗法，英文全称为ChimericAntigenReceptorTCellImmunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞疗法。根据医学科普自媒体菠萝因子的解释，CART是一种出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
　　CART疗法，尽管存在细胞因子释放风暴、神经毒性等负面反应，且目前仅适用于血液瘤而非实体瘤，但因具备治愈癌症的潜力，而备受产业关注。
　　CART之所以这么热，就在于它非同寻常的疗效，别的药几乎没有能够在肿瘤末线治疗无药可用的情况下，单药治疗有效率达到百分之五六十甚至于百分之七八十，这是它的突出优势。所有CART一旦上市，它在解决临床需求上会非常硬，除开价格，和它相同适应证和治疗群体的药会变得比较难。专注CART领域的艺妙神州医药科技有限公司创始人兼CEO何霆博士说道。
　　迄今为止，全球已经有3款CART产品获批上市，分别是2017年获得美国药监局（FDA）批准上市诺华旗下的Kymriah及凯特（Kite，已经被吉利德收购）旗下的Yescarta，2020年获得FDA批准上市凯特旗下的Tecartus，这3款产品中在中国进展最快的Yescarta已经提交上市申请，进入上市最后冲刺。
　　CART作为全新的医疗健康产业创新领域，中国企业实现了与美国企业在同一起跑线上竞技，中国的CART产业活跃度也仅次于美国。全球最大的临床试验注册库ClinicalTrials。gov数据显示，截至2020年10月28日，中国登记在册的CART临床试验项目总共394个，美国登记在册的CART临床试验项目总共429个，中美临床试验数目相差不大。
　　随着首款CART产品在中国进入商业化，CART产业在中国全面升温，而竞争与冲突也随之而来：已经上市的CART数百万元一年的天价，CART产业竞争为红海还是蓝海的争议，CART双轨制监管的不确定性作为全新的产业领域，CART面临着各种挑战，但对参与的创业者和资本而言，也意味着机会，更意味着可能弯道超车，走在世界技术前沿。
　　天价药有望走下神坛
　　CART疗法闻名于世，除了能够治愈癌症的潜力，更在于其数百万的天价。2017年上市的两款CART疗法Kymriah和Yescarta售價分别高达47。3万美元和37。3万美元，而经过医学学术期刊《JAMAOncology》的测算，加上其他管理成本，Kymriah和Yescarta总费用将达到51。0963万美元和40。2647万美元。
　　高昂的费用，使得已经上市的CART产品在全球的销售额虽不断增长，却并未成为销售额过10亿美元的爆款产品（Blockbusterdrug）。
　　诺华年报显示，CART产品Kymriah在2018年和2019年全球销售额分别仅为7600万美元和2。78亿美元，虽然销售额实现365。79的同比增长，但低于市场预期。而吉利德年报显示，CART产品Yescarta在2018年和2019年全球销售额分别为2。64亿美元及4。56亿美元，2019年销售额同比增长达到72。7。
　　Yescarta已经借由凯特和复星医药成立的合资公司复星凯特来到中国。2020年2月24日，复星医药发布公告，宣布复星凯特CART产品益基利仑赛注射液（Yescarta）的上市申请获得国家药监局受理。2020年3月5日，基利仑赛注射液上市申请被纳入优先审评审批。
　　基利仑赛注射液虽然未公布最终定价，但基于Yescarta在美国数百万元的价格，其价格应当不菲。如此天价的CART产品，有没有可能走下神坛平民化？
　　我还是相信自己的判断，国产CART的成本有可能降到国外产品成本或定价的15。而且我认为未来有进一步降价的空间，比如让更多原材料、设备实现国产化。艺妙神州医药科技有限公司创始人兼CEO何霆博士说道。
　　具体而言，何霆博士表示，CART成本降低的空间目前虽然不太好定量，但有一些方向存在机会，比如CART的生产成本大部分来自于病毒、T细胞等的培养，如果选择外包甚至海外供应商，成本更高，但选择自主研发，去开发病毒工艺，做病毒的生产，就能够把成本降低下来。
　　CART毕竟是一个全新的技术，最开始虽然有一些成本方面的控制，但最主要的是完成研发上市的目标。随着竞争加剧，大家都会想办法去降低成本，CART一定会越来越便宜，成本降到国外价格五分之一甚至更低，指日可待。何霆博士说道。
　　CART竞争才刚刚开始
　　作为新生的技术领域，中国CART产业热度比肩美国，登记在册的临床试验数量近400个。伴随复星凯特旗下CART产品基利仑赛注射液和药明巨诺旗下的CART产品瑞基仑赛注射液获得国家药监局受理，中国的CART产业也逐渐进入到商业化阶段，进度靠前的厂商已经浮出水面。
　　相对于PD1抗癌靶向药，CART虽然也属于肿瘤免疫疗法，但由于获批适应证多为血液瘤领域并非广谱适用多种血液瘤和实体瘤，且价格高昂，市场有观点认为其市场空间相对受限，面临同质化竞争严重，已经是竞争红海。
　　2019年4月，哈尔滨血液肿瘤研究所所长马军教授在接受媒体采访时曾经表示，由于可期的利润空间被压缩，CART100多个厂家报批临床试验，已经退出了20几个。
　　复星凯特CEO王立群此前在接受采访时也曾表示，CART领域扎堆的现象确实比较严重，扎堆企业百分之七八十都集中在CD19这个靶点布局CART，相应的市场竞争会很激烈。但很多企业之所以布局这个靶点并不完全是抱着商业化的目的，也有可能是抱着在CART领域尝试的心态，毕竟CD19CART是衡量产业化能力的金标准。
　　但也有观点认为，CART产业在中国才刚刚起步，竞争远未到激烈的程度。何霆博士表示，有很多竞争对手并不意味着没有发展空间，CART在中国还没有到大规模商业化竞争的阶段，目前国内拿到CD19靶点CART临床试验批件并且真正已经开始做临床I期、II期试验的屈指可数，II期临床和NDA是很有挑战的，所以看5年之内，能够站在中国市场中的CART产品，数量可能并不多。
　　事实上，进入到2020年，CART在中国的热度并未降温，高额融资事件不断。2020年，两家CART企业传奇生物及永泰生物成功IPO，而药明巨诺IPO申请已经通过港交所聆讯，外电引述消息人士指出，药明巨诺拟募资23。25亿元，预期于2020年11月3日挂牌，更多CART企业也已经在2020年完成了新一轮融资。
　　何霆博士认为，虽然大公司和合资公司在CART领域有高大上的合作伙伴，存在优势，但不可能面面俱到，创业公司仍然有很大机会。
　　我们这种创业公司，一开始自己琢磨，一点点去研发，走了一条比较艰难的道路，但这条路走通了对于我们而言有着非常大的意义。目前CART产业的‘马拉松只跑了前5公里，未来还是需要大家有能力把它持续走下去，行业需要持续不断地创新。何霆说道。
　　CART商业化空间
　　CART产业之所以吸引不少成熟大企业、创业企业和资本进入赛道参与研发竞争，很大程度在于其商业前景存在爆发式增长的机会。
　　目前，CART相较于PD1靶向抗癌药而言更加小众、冷门，其障碍有几点：首先，CART目前获批上市使用的皆是血液瘤适应证而非實体瘤；其次，CART目前多用于无药可用时的肿瘤末线治疗而非一线治疗，同时也有不良反应方面的风险；与此同时，CART治疗必须使用患者自体免疫细胞回输，没有通用型CART异体输入实现规模化生产，造价高昂；再次，CART可能变为按药和按医疗技术双轨监管，目前仍在征求意见阶段，这样的政策不确定性对CART实现产业化可能不利。
　　而这几点障碍中任何一点有所突破，都能使得CART的商业化前景出现爆发式增长的机会。
　　公开资料显示，肿瘤可分为血液瘤（如白血病、淋巴瘤等）和实体瘤（如肺癌、胃癌等）两大类，而后者占据了近90的肿瘤发病类型。目前，CART主要用于血液瘤方面，实体瘤还处于探索阶段，有观点认为这限制了CART商业前景。
　　何霆博士认为，适应证患者数量不一定能限制CART的商业化空间。
　　小适应证不一定没有大市场，一些比我们目前做的复发或难治CD19阳性的非霍奇金淋巴瘤更小的适应证也曾诞生过‘爆款产品。比如蝉联全球药品销售额榜单榜首多年的‘药王来那度胺，所针对的多发性骨髓瘤就是小适应证，发病率连前10都排不到，诺华的格列卫也曾坐过肿瘤药全球销售的头把交椅，所针对的费城染色体阳性慢性髓性白血病也是小适应证。何霆博士说道。
　　而事实上，已经有企业在CART用于实体瘤治疗上实现突破。2019年1月28日，科济生物在CART产品用于治疗GPC3阳性实体肿瘤的临床试验申请通过了国家药监局默示许可。2020年8月20日，科济生物CART产品用于治疗CLDN18。2阳性实体肿瘤的临床试验申请通过了国家药监局默示许可。更多CART企业，也正在进行CART治疗实体瘤的早期研究。这意味着中国的CART用于实体瘤已经从早期研究进入到临床试验阶段。
　　与此同时，CART也正在向肿瘤前线治疗、通用型方向跃进。2020年5月27日，博雅辑因与艺妙神州宣布将合作研发用于治疗癌症的通用型CART疗法，使得CART细胞不仅能实现自体回输，更能达到异体回输。
　　通用型CART会是一个颠覆性的技术。和博雅辑因的合作如果能够成功，未来将能够使用来自健康供者的细胞标准化、规模化地生产CART细胞制剂，而不需要为每个患者单独去生产他自己的CART细胞制剂，这会有效降低生产成本，放大CART产能，提高CART的可及性和可支付性。这项技术的难点在于如何通过基因编辑去减少单体细胞内集体排斥的基因，国内外很多同行都有在做，但目前真正有规模的好的数据还不太有。何霆博士说道。
　　除此之外，各家企业也在尝试将CART由肿瘤末线无药可救时使用向前线推进临床试验，使得更多癌症病人能够在病情早期使用CART产品。在政策、治疗领域、生产技术等多个维度可能实现突破的情况下，CART在中国的未来不再是小众的技术领域，而完全有机会成为爆发式增长的产业，毕竟这场刚刚开始的马拉松才跑了5公里，商业化空间仍然可期。